Leucemia Linfoblástica Aguda


Coordinador:	Dra. Katty Posligua

INTRODUCCION:

Las leucemias agudas son un grupo heterogéneo de padecimientos que suponen la proliferación desordenada de una clona de células hematopoyéticas. El diagnóstico se basa en la observación de una blastosis medular que iguale o supere el 30% de la totalidad celular; el estudio morfológico óptico, citoquímico, ultraestructural, inmunológico y citogenética detallado es fundamental para etiquetar el tipo de Leucemia aguda.

CLASIFICACION:

	FAB:

	LLA - 1	LLA - 2	LLA - 3
FRECUENCIA	A: 31% / N: 80%	A: 60% / N: 17%	A: 9% / N: 3%
MPO	Negativa	Negativa	Negativa
TdT	Positiva	Positiva	Negativa
TAMAÑO CELULAR	Pequeño	Grande, heterogeneo	Grande, homogéneo
NUCLEO	regular	irregular	regular
NUCLEOLOS	No visibles	= ó >1, prominente	= ó >1, prominentes
CITOPLASMA	escaso	variable	abundante
BASOLFILIA CITOPLASMA	ligera	variable	intensa
VACUOLAS	ausentes	ausentes	abundantes

INMUNOFENOTIPICA:

SUBTIPO

I N M U N O F E N O T I P O S

FRECUENCIA

	CD3	CD5	CD10	CD19	IgC	IgS	TdT	A	N
T	+	+	-	-	-	-	+	24%	13%
Pre-pre B	-	-	-	+	-	-	+	11%	5%
común	-	-	+	+	-	-	+	52%	63%
preB	-	-	+ -	+	+	-	+	9%	16%
B	-	-	+ -	+	-	+	-	3%	3%

ALTERACIONES CITOGENETICAS Y MOLECULARES MAS FRECUENTES:

TRANSLO CACIONES	ALTERACION MOLECULAR	N	A	CARACTERISTICAS CLINICAS
t(1;19)	fusión E2A/PBX1	5-6	3	Mal pronóstico (más en adultos), hiperleucocitosis en niños, afección del SNC, pre-B.
t(9;22)	fusión BCR/ABL	3-5	20-30	Muy mal pronóstico (más en adultos), hiperleucocitosis, mayor edad, pre-B.
t(4;11)	fusión MLL/AF4	2-3	3-6	Muy mal pronóstico, hiperleucocitosis, predominio en lactante y niño pequeño, pre-preB.
t(8;14)	usión MYC/IgH	1-2	2-4	Mejor pronóstico con tratamiento intensivo (menos en adulto), predominio masculino,afección extramedular,LLA-3 B
t(1;14)	fusión TTG2/TCR	3-4	1	Pronóstico intermedio (poca experiencia en adultos), predominio masculino, hiperleucocitosis,afección extramedular,T
T(12;21)	fusión TEL/LMA1	18-20	1-2	Pronóstico favorable(poca experiencia en adultos).

FACTORES PRONOSTICOS Y GRUPOS DE RIESGO

EN ADULTOS

FAVORABLES

DESFAVORABLES

	Pacientes jóvenes (<35 años)
	Hiperdiploidea
	LLA -T
	LLA - común
	Leucocitos al diagnóstico < 30x 10 a la 9/L
	Ausencia de afección SNC
	Tiempo para RC1<4 semanas
	Ausencia de marcadores Mieloides.

	Edad (>35 años)
	T(9;22), t(4;11), t(1;19),del (11q23)
	LLA-B
	LLA-preB, LLA pre-preB
	Leucocitos al diagnóstico>30 x 10 A la 9/L
	Afección SNC
	Tiempo para RC1 > 4 semanas
	Presencia de marcadores mieloides

Pacientes de riesgo estándar

Pacientes de alto riesgo

Ninguno de los anteriores

Al menos uno de los anteriores

EN NIÑOS

FAVORABLES

DESFAVORABLES

	Edad 2 - 9 años
	Leucocitos al diagnóstico <20 x 10a la 9/L
	Inmunofenotipo común
	Ausencia de afección del SNC
	Hiperdiploidea, fusión TEL/LMA1
	Blastos MO < 5% en día + 14 de tratamiento

	Edad < 2 años ó > 10 años
	Leucocitos al Dx > 20 x 10 a la 9/L
	T > pre-pre B > pre-B > B
	Afección del SNC
	t(1 ;19), t(9 ;22), t(4 ;11)
	Blastos en MO>5% en día + 14 de tratamiento

BAJO RIESGO

ALTO RIESGO

MUY ALTO RIESGO

	Hiperdiploidías (20%)
	TEL/LMA1 (20%)
	Ausencia de factores desfavorables y de alteraciones citogenéticas (15%)

	E2A/PBX1 (5%)
	LLA -T (13%)
	Factores desfavorables, no alteraciones citogenéticas de riesgo (18%)

	BCR/ABL + hiperleucocitosis -3%
	Reordenamiento MLL (4%)
	No respuesta al tratamiento de Inducción (2%)

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO

INDUCCION:

PRIMERA FASE: I1

VINCRISTINA	1.5 mg/m2 i.v.	Días 1 - 8 - 15 - 22
DAUNORRUBICINA	40 mg/m2 i.v.	Días 1 - 8 - 15 - 22
L - ASPARGINASA	10.000 U/M2	Días 16 al 25
IT - TRIPLE: MTX: IT - TRIPLE: ARA-C: iIT - TRIPLE: HIDROCORTISONA:	15 mg 30 mg 30 mg	Días 1 y 15 Días 1 y 15
DEXAMETASONA	0.5 mg/Kg/día 0.25 mg/Kg/día 0.1mg/Kg/día	Días 1 a 8 Días 9 a 14 Días 15 a 22
CICLOFOSFAMIDA	1 g/m2 i.v.	Día 36

SEGUNDA FASE: I2

Esta fase se iniciará a los 14 días de administrada la Ciclofosfamida o en cuanto lo permita el estado hematológico del paciente y su duración prevista es de 57 días que incluyen 14 días de descanso tras la última dosis de MTX a altas dosis.

CITARABINA	1 g/m2 i.v en infusión de 4 horas c/12 horas	Días 1 y 2
METHOTREXATE	3 g/m2 i.v en infusión de 24 horas	Días 15 - 29 y 43
IT TRIPLE		Días 1 - 15 - 29 - 43
6 MERCAPTOPURINA	50 mg/m2 P.O	Días 1 al 43.

EVALUACION DE LA TOXICIDAD:

La toxicidad hepática y renal se reporta cuando se observa cambios en: BUN, Creatinina, Bilirrubinas, TGO, TGP y Fosfatasa alcalina.

CONSOLIDACION TEMPRANA:

Esta fase se iniciará después de 3 semanas de culminada la I2, si las condiciones hematológicas del paciente lo permites y previo a estudio medular.

DEXAMETAZONA	10 mg/m2/día v.o ó i.v 6 mg/m2/día	Días 1 a 15
VINCRISTINA	1.5 mg/m2	Días 1 - 8 - 15
DAUNORRUBICINA	40 mg/m2	Días 1 y 8
L - ASPARGINASA	10.000 u/m2	Días 2 - 3 - 4 y 8 - 9 - 10
CICLOFOSFAMIDA	1 g/m2 i.v a pasar en una hora	Día 22
CITARABINA	300 mg/m2 i.v a pasar en una hora	Días 36 y 43

MANTENIMIENTO:

24 meses de duración.

Iniciará después de tres semanas de haber culminado la fase de consolidación temprana, previo a estudio medular.

6 MERCAPTOPURINA	50 mg/m2 P.O c/día por 21 días
METHOTREXATE	20 mg/m2 c/ semana
VINCRISTINA	2 mg i.v c/mes durante el primer año y c/3 meses el segundo año
PREDNISONA	100 mg c/día por 5 días c/ mes
IT - TRIPLE	c/3 meses durante el primer año de mantenimiento.

CONSOLIDACION TARDIA

Esta fase debe ser administrada al cumplir el primer año de mantenimiento. Dirigida a erradicar las posibles células leucémicas residuales resistentes al tratamiento con Methotrexate y 6 - Mercaptopurina.

MITOXANTRONE	12 mg/m2	Días 1 y 8
L - ASPARGINASA	10.000 u/m2	Días 2 - 3 - 4 y 8 - 9 - 10
CICLOFOSFAMIDA	1 g/m2 i y a pasar en 2 horas	Día 22
ETOPOSIDO	100 mg/m2	Días 29 y 36
CITARABINA	300 mg/m2 .v a pasar en una hora	Días 29 y 36

Culminada ésta fase, continuar el segundo año de mantenimiento.

RATAMIENTO DE RECAIDA

	Si no ha habido respuesta adecuada al tratamiento de Inducción, se considerará como refractaria.
	Será recaída cuando durante el mantenimiento, su control medular indique actividad de la enfermedad. + de 30% de blastos en médula ósea.
	En éstos casos, tras el tratamiento de inducción (I1) habitual, se seguirá con un régimen de poliquimioterapia intensiva secuencial intermitente. Se administrará un bloque c/4 semanas, repitiéndose 3 veces consecutivas c/bloque.

R1
DEXAMETASONA	0.5 mg/Kg i.v c/día por 5 días.
VINCRISTINA	1.5 mg/m2 i.v Día 1
MITOXANTRONE	12 mg/m2 i.v Día 2
CITARABINA	100 mg/m2 i.v en infusión de 3 horas c/día, Días 1 a 5

R2
PREDNISONA	60 mg/m2 P.O c/día por 5 días
L - ASPARGINASA	10.000 u/m2 I.M Días 1 al 5
CITARABINA	100 mg/m2 I.V c/día Días 1 al 5
VINCRISTINA	1.5 mg/m2 I.V Día 1

R3
DEXAMETASONA	0.5 mg/Kg I.V c/día por 5 días
VINCRISTINA	1.5 mg/m2 Día 1
CICLOFOSFAMIDA	600 mg/m2 I.V Día 1
CITARABINA	100 mg/m2 I.V Días 1 al 5

R4
PREDNISONA	60 mg/m2 P.O c/día por 5 días
VINCRISTINA	1.5 mg/m2 Día 1
ETOPOSIDO	100 mg/m2 I.V Día 1
CITARABINA	100 mg/m2 I.V c/día Días 1 al 5

NOTA:

La profilaxis del S.N.C se hará el día 1 de c/nuevo bloque (c/3 meses), con la administración de una dosis de IT triple.

En caso de disponer del Trasplante de progenitores hematopoyéticos en el Instituto, las siguientes serán sus indicaciones en la LLA:

ALO - TPH:
	RC1 en pacientes de alto riesgo o en subsiguientes RC
	Recaída incipiente
	Resistencia inicial

AUTO - TPH:
	RC1 ó RC2

TPH de DnE:
	RC2 ó posteriores RC
	RC1 si Ph(+)