Protocolo de Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento de Leucemia Linfoblástica Aguda


 
Coordinador: Dra. Katty Posligua
 

INTRODUCCION:
Las leucemias agudas son un grupo heterogéneo de padecimientos que suponen la proliferación desordenada de una clona de células hematopoyéticas. El diagnóstico se basa en la observación de una blastosis medular que iguale o supere el 30% de la totalidad celular; el estudio morfológico óptico, citoquímico, ultraestructural, inmunológico y citogenética detallado es fundamental para etiquetar el tipo de Leucemia aguda.
 


CLASIFICACION:
 
FAB:
LLA - 1
LLA - 2
LLA - 3
FRECUENCIA
A: 31% / N: 80%
A: 60% / N: 17%
A: 9% / N: 3%
MPO
Negativa
Negativa
Negativa
TdT
Positiva
Positiva
Negativa
TAMAÑO CELULAR
Pequeño
Grande, heterogeneo
Grande, homogéneo
NUCLEO
regular
irregular
regular
NUCLEOLOS
No visibles
= ó >1, prominente
= ó >1, prominentes
CITOPLASMA
escaso
variable
abundante
BASOLFILIA CITOPLASMA
ligera
variable
intensa
VACUOLAS
ausentes
ausentes
abundantes

INMUNOFENOTIPICA:
SUBTIPO
I N M U N O F E N O T I P O S
FRECUENCIA
CD3
CD5
CD10
CD19
IgC
IgS
TdT
A
N
T
+
+
-
-
-
-
+
24%
13%
Pre-pre B
-
-
-
+
-
-
+
11%
5%
común
-
-
+
+
-
-
+
52%
63%
preB
-
-
+ -
+
+
-
+
9%
16%
B
-
-
+ -
+
-
+
-
3%
3%


ALTERACIONES CITOGENETICAS Y MOLECULARES MAS FRECUENTES:

TRANSLO CACIONES
ALTERACION MOLECULAR
N
A
CARACTERISTICAS CLINICAS
t(1;19)
fusión E2A/PBX1
5-6
3
Mal pronóstico (más en adultos), hiperleucocitosis en niños, afección del SNC, pre-B.
t(9;22)
fusión BCR/ABL
3-5
20-30
Muy mal pronóstico (más en adultos), hiperleucocitosis, mayor edad, pre-B.
t(4;11)
fusión MLL/AF4
2-3
3-6
Muy mal pronóstico, hiperleucocitosis, predominio en lactante y niño pequeño, pre-preB.
t(8;14)
usión MYC/IgH
1-2
2-4
Mejor pronóstico con tratamiento intensivo (menos en adulto), predominio masculino,afección extramedular,LLA-3 B
t(1;14)
fusión TTG2/TCR
3-4
1
Pronóstico intermedio (poca experiencia en adultos), predominio masculino, hiperleucocitosis,afección extramedular,T
T(12;21)
fusión TEL/LMA1
18-20
1-2
Pronóstico favorable(poca experiencia en adultos).


FACTORES PRONOSTICOS Y GRUPOS DE RIESGO

EN ADULTOS
FAVORABLES
DESFAVORABLES
Pacientes jóvenes (<35 años)
Hiperdiploidea
LLA -T
LLA - común
Leucocitos al diagnóstico < 30x 10 a la 9/L
Ausencia de afección SNC
Tiempo para RC1<4 semanas
Ausencia de marcadores Mieloides.
Edad (>35 años)
T(9;22), t(4;11), t(1;19),del (11q23)
LLA-B
LLA-preB, LLA pre-preB
Leucocitos al diagnóstico>30 x 10 A la 9/L
Afección SNC
Tiempo para RC1 > 4 semanas
Presencia de marcadores mieloides
Pacientes de riesgo estándar
Pacientes de alto riesgo
Ninguno de los anteriores
Al menos uno de los anteriores

EN NIÑOS
FAVORABLES
DESFAVORABLES
Edad 2 - 9 años
Leucocitos al diagnóstico <20 x 10a la 9/L
Inmunofenotipo común
Ausencia de afección del SNC
Hiperdiploidea, fusión TEL/LMA1
Blastos MO < 5% en día + 14 de tratamiento
Edad < 2 años ó > 10 años
Leucocitos al Dx > 20 x 10 a la 9/L
T > pre-pre B > pre-B > B
Afección del SNC
t(1 ;19), t(9 ;22), t(4 ;11)
Blastos en MO>5% en día + 14 de tratamiento

BAJO RIESGO
ALTO RIESGO
MUY ALTO RIESGO
Hiperdiploidías (20%)
TEL/LMA1 (20%)
Ausencia de factores desfavorables y de alteraciones citogenéticas (15%)
E2A/PBX1 (5%)
LLA -T (13%)
Factores desfavorables, no alteraciones citogenéticas de riesgo (18%)
BCR/ABL + hiperleucocitosis -3%
Reordenamiento MLL (4%)
No respuesta al tratamiento de Inducción (2%)


PROTOCOLO DE TRATAMIENTO

INDUCCION:

PRIMERA FASE: I1
VINCRISTINA 1.5 mg/m2 i.v. Días 1 - 8 - 15 - 22
DAUNORRUBICINA 40 mg/m2 i.v. Días 1 - 8 - 15 - 22
L - ASPARGINASA 10.000 U/M2 Días 16 al 25
IT - TRIPLE: MTX:
IT - TRIPLE: ARA-C:
iIT - TRIPLE: HIDROCORTISONA:
15 mg
30 mg
30 mg

Días 1 y 15
Días 1 y 15
DEXAMETASONA 0.5 mg/Kg/día
0.25 mg/Kg/día
0.1mg/Kg/día
Días 1 a 8
Días 9 a 14
Días 15 a 22
CICLOFOSFAMIDA 1 g/m2 i.v. Día 36


SEGUNDA FASE: I2
Esta fase se iniciará a los 14 días de administrada la Ciclofosfamida o en cuanto lo permita el estado hematológico del paciente y su duración prevista es de 57 días que incluyen 14 días de descanso tras la última dosis de MTX a altas dosis.

CITARABINA 1 g/m2 i.v en infusión de 4 horas c/12 horas Días 1 y 2
METHOTREXATE 3 g/m2 i.v en infusión de 24 horas Días 15 - 29 y 43
IT TRIPLE Días 1 - 15 - 29 - 43
6 MERCAPTOPURINA 50 mg/m2 P.O Días 1 al 43.

EVALUACION DE LA TOXICIDAD:
La toxicidad hepática y renal se reporta cuando se observa cambios en: BUN, Creatinina, Bilirrubinas, TGO, TGP y Fosfatasa alcalina.


CONSOLIDACION TEMPRANA:
Esta fase se iniciará después de 3 semanas de culminada la I2, si las condiciones hematológicas del paciente lo permites y previo a estudio medular.

DEXAMETAZONA 10 mg/m2/día v.o ó i.v
6 mg/m2/día
Días 1 a 15
VINCRISTINA 1.5 mg/m2 Días 1 - 8 - 15
DAUNORRUBICINA 40 mg/m2 Días 1 y 8
L - ASPARGINASA 10.000 u/m2 Días 2 - 3 - 4 y 8 - 9 - 10
CICLOFOSFAMIDA 1 g/m2 i.v a pasar en una hora Día 22
CITARABINA 300 mg/m2 i.v a pasar en una hora Días 36 y 43


MANTENIMIENTO:
24 meses de duración.
Iniciará después de tres semanas de haber culminado la fase de consolidación temprana, previo a estudio medular.

6 MERCAPTOPURINA 50 mg/m2 P.O c/día por 21 días
METHOTREXATE 20 mg/m2 c/ semana
VINCRISTINA 2 mg i.v c/mes durante el primer año y c/3 meses el segundo año
PREDNISONA 100 mg c/día por 5 días c/ mes
IT - TRIPLE c/3 meses durante el primer año de mantenimiento.


CONSOLIDACION TARDIA
Esta fase debe ser administrada al cumplir el primer año de mantenimiento. Dirigida a erradicar las posibles células leucémicas residuales resistentes al tratamiento con Methotrexate y 6 - Mercaptopurina.

MITOXANTRONE 12 mg/m2 Días 1 y 8
L - ASPARGINASA 10.000 u/m2 Días 2 - 3 - 4 y 8 - 9 - 10
CICLOFOSFAMIDA 1 g/m2 i y a pasar en 2 horas Día 22
ETOPOSIDO 100 mg/m2 Días 29 y 36
CITARABINA 300 mg/m2 .v a pasar en una hora Días 29 y 36
Culminada ésta fase, continuar el segundo año de mantenimiento.


RATAMIENTO DE RECAIDA
 
Si no ha habido respuesta adecuada al tratamiento de Inducción, se considerará como refractaria.
Será recaída cuando durante el mantenimiento, su control medular indique actividad de la enfermedad. + de 30% de blastos en médula ósea.
En éstos casos, tras el tratamiento de inducción (I1) habitual, se seguirá con un régimen de poliquimioterapia intensiva secuencial intermitente. Se administrará un bloque c/4 semanas, repitiéndose 3 veces consecutivas c/bloque.
 

R1
DEXAMETASONA 0.5 mg/Kg i.v c/día por 5 días.
VINCRISTINA 1.5 mg/m2 i.v Día 1
MITOXANTRONE 12 mg/m2 i.v Día 2
CITARABINA 100 mg/m2 i.v en infusión de 3 horas c/día, Días 1 a 5
 

R2
PREDNISONA 60 mg/m2 P.O c/día por 5 días
L - ASPARGINASA 10.000 u/m2 I.M Días 1 al 5
CITARABINA 100 mg/m2 I.V c/día Días 1 al 5
VINCRISTINA 1.5 mg/m2 I.V Día 1
 

R3
DEXAMETASONA 0.5 mg/Kg I.V c/día por 5 días
VINCRISTINA 1.5 mg/m2 Día 1
CICLOFOSFAMIDA 600 mg/m2 I.V Día 1
CITARABINA 100 mg/m2 I.V Días 1 al 5

R4
PREDNISONA 60 mg/m2 P.O c/día por 5 días
VINCRISTINA 1.5 mg/m2 Día 1
ETOPOSIDO 100 mg/m2 I.V Día 1
CITARABINA 100 mg/m2 I.V c/día Días 1 al 5
 

NOTA:
La profilaxis del S.N.C se hará el día 1 de c/nuevo bloque (c/3 meses), con la administración de una dosis de IT triple.
En caso de disponer del Trasplante de progenitores hematopoyéticos en el Instituto, las siguientes serán sus indicaciones en la LLA:

ALO - TPH:
RC1 en pacientes de alto riesgo o en subsiguientes RC
Recaída incipiente
Resistencia inicial

AUTO - TPH:
RC1 ó RC2

TPH de DnE:
RC2 ó posteriores RC
RC1 si Ph(+)